Science：谷氨酰胺在红细胞发育中起关键作用，调节谷氨酰胺代谢有望治疗一系列红细胞疾病

造血干细胞经过不同阶段发育成为完全成熟的红细胞。这一基本的生物过程是由一系列复杂的代谢过程决定的。在镰状细胞病和β地中海贫血症等血液疾病中，这些代谢过程往往失调。

在一项新的研究中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种称为谷氨酰胺的氨基酸在红细胞生成过程中之前未被认识到的作用。特别地，他们揭示了调节谷氨酰胺代谢是治疗常见红细胞疾病的一种潜在途径。此外，谷氨酰胺丰度可能作为一种评估疗效的工具。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”。

这些发现来自于了解红细胞代谢的基础生物研究。尽管红细胞占成熟成年人细胞总数的 84%，但是它们的代谢功能却是独一无二的。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院病理学系和白血病卓越研究中心的 Jian Xu 博士说，“成熟的红细胞没有线粒体等细胞器。这就提出了一个重要的问题，即成熟的红细胞如何处理代谢需求，以形成如此巨大的生物量。”

Xu与论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院肿瘤学系的Min Ni博士一起，着手了解调节正常红细胞成熟的代谢过程，以及这种过程在一系列疾病中可能发生的变化。他们系统分析了每个红细胞成熟阶段的代谢变化。

Xu解释说，“我们注意到关于谷氨酰胺的一个非常令人惊讶的发现，即干细胞通常会分解谷氨酰胺以满足各种代谢需求。我们发现，这一过程在后期分化过程中完全逆转。干细胞停止分解谷氨酰胺，并开始通过完全逆转这种分解反应来合成它。”

谷氨酰胺合成酶是清除毒素的关键

谷氨酰胺在早期血细胞成熟过程中作为一种能量来源被分解。然而，作者发现，谷氨酰胺合成酶会在发育的后期阶段颠覆了这个剧本。血红素是血红蛋白的主要成分，血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白。

红细胞的成熟有赖于血红素的生成，但是氨（血红素生成的副产物）如果不被清除，就会积聚，造成氧化应激。作者发现，红细胞开始产生谷氨酰胺合成酶，通过将谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺，从而促进氨的清除。

谷氨酰胺在红细胞发育中起关键作用

Xu说，“我们的遗传和生化分子研究表明，这一代谢过程会被完全逆转，以便对为支持血红素生物合成而产生的氨进行解毒。”

这项研究对β地中海贫血症等红细胞疾病的治疗产生了影响，因为用于治疗这些疾病的药物与红细胞成熟度的改善有关。然而，鉴于谷氨酰胺合成酶遍布全身，去除这种酶是致命的。

Ni 解释说，“在我们的遗传研究中，我们很少看到谷氨酰胺合成酶基因突变的患者。该基因对胚胎发育也至关重要，因此整个身体都会受到影响。”

通过有条件地使该酶失活，作者确定了谷氨酰胺代谢紊乱与红细胞疾病之间的直接联系。Xu说，“我们发现在各种红细胞疾病（如β地中海贫血症）中，这一过程都受到了破坏。这会导致类似谷氨酰胺合成酶缺乏症的代谢表型，其特征是谷氨酸和氨水平升高，谷氨酰胺水平降低。”

谷氨酰胺与血液疾病之间的缺失环节

作者发现，谷氨酰胺合成酶氧化是导致β地中海贫血症中谷氨酰胺缺乏的原因。此外，通过增加这种蛋白的表达，他们恢复了酶的活性来治疗这种疾病。目前，β地中海贫血症患者的贫血症可以用药物罗特西普（luspatercept）治疗，但这种药物是如何起作用的还不完全清楚。

作者在涉及罗特西普的研究中发现了谷氨酰胺与谷氨酸比率的增加，这表明该药物可能是通过恢复谷氨酰胺水平来发挥作用的。Xu说，“这将是第一份报告，说明这种药物的治疗效果与谷氨酰胺代谢的改善有关。”

L-谷氨酰胺也被用于缓解镰状细胞病的症状，但这种药物如何发挥作用同样存在争议。他们的研究结果表明，L-谷氨酰胺补充剂的疗效很可能是通过修复谷氨酰胺合成酶的破坏而产生的。

Xu 解释说，“通过补充谷氨酰胺，可以为红细胞提供额外的谷氨酰胺，以满足各种需要。这或许可以解释为什么L-谷氨酰胺对镰状细胞患者有益；这也是我们正在积极研究的问题。”

除了对治疗红细胞疾病的直接影响外，他们的研究结果还表明，谷氨酰胺与谷氨酸比率等代谢特征可用作许多其他疾病的生物标志物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Junhua Lyu et al. A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis. Science, 2024, doi:10.1126/science.adh9215.